개 골육종의 전사 프로파일링을 통해 인간에 대한 번역 가치가 있는 예후적 유전자 발현 시그니처를 식별합니다.

Jul 24, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 856(2023) 이 기사 인용

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개 골육종은 인간 골육종에 대한 유익한 모델로 점점 더 인식되고 있습니다. 여기에서 우리는 이전에 보고된 두 개의 임상적으로 주석이 달린 최대 규모의 개 골육종 전사 데이터 세트 중 하나와 단일 샘플 Gene Set Enrichment Analysis(ssGSEA)를 통해 고안된 새로운 유전자 시그니처가 인간과 개 환자 모두에서 예후 유용성을 가지고 있음을 보여줍니다. 공유 분자 경로 변경은 TH1 및 TH2 신호 전달, 인터페론 신호 전달 및 염증 반응을 포함한 면역 세포 신호 전달 및 활성화에서 나타납니다. 개과 인간 종양 내의 면역 세포 집단을 추정하기 위한 가상 세포 분류는 주로 대식세포와 CD8+ T 세포에 대해 유사한 경향을 보여주었습니다. 면역조직화학적 염색은 면역 유전자 농축을 나타내는 종양에서 면역 세포의 존재 증가를 확인했습니다. 종합적으로 이러한 발견은 애완견의 자연 발생 골육종을 인간에 대한 번역 관련 환자 모델로 추가 검증하고 두 종 모두에서 질병의 면역학적 및 게놈 환경에 대한 이해를 향상시킵니다.

골육종(OS)은 소아기 및 청소년기의 드문 원발성 골격 악성종양으로, 미국에서 연간 1000명 미만의 환자에게 영향을 미칩니다1,2,3,4. 골육종은 또한 애완견에서 자연적으로 발생하며, 모든 개 골격 악성 종양의 85% 이상을 차지하며 미국에서만 매년 총 10,000건 이상의 새로운 사례가 발생합니다5,6,7. 두 종 모두에서 OS의 생물학적 행동은 공격적이며 전이에 대한 높은 경향을 나타냅니다8,9. 두 종 모두에 대한 결과가 수십 년 동안 정체됨에 따라 충족되지 않은 임상 요구로 인해 인간 OS10,11,12,13,14에 대한 정보 모델로서 OS가 있는 애완견을 탐색하는 데 관심이 촉발되었습니다. 종양이 있는 애완견에 대한 비교 종양학 연구는 약물 표적 발견 및 공유된 종양 생물학에 관한 주요 연구 질문에 답하고 치료 최적화를 위한 새로운 방법을 탐색하기 위해 수행됩니다15. 특히, 비교 접근법은 소분자, 생물학적 제제, 면역요법, 영상화제 및 조합 전략을 포괄하는 약물 개발의 맥락에서 효과적이었습니다13,15,16,17,18,19. 그러나 정밀 의학 및 면역 종양학이 항암제 연구의 최전선에 오면서 인간에 대한 번역 관련성을 추가로 결정하고 새로운 약물 가능 표적의 발견 및 검증을 촉진하기 위해서는 개 골육종에 대한 상세한 분자 프레임워크가 필요합니다20. Canine OS는 광범위한 카피수 이상 및 국부적인 초돌연변이가 있는 고도로 재배열된 게놈과 같은 인간 OS의 특징적인 생물학적 및 분자적 특징 중 많은 부분을 요약합니다21,22,23. 인간 OS와 마찬가지로 개 OS 게놈은 일반적으로 표준 종양 유전자 및 종양 억제 유전자에 고주파 활성화/비활성화 돌연변이를 보유하지 않고 오히려 이러한 유전자를 코딩하는 게놈 유전자좌에서 체세포 카피 수 변경을 보유합니다. 개 OS에서 가장 자주 변경되는 유전자에는 TP53, CDKN2A 및 RB121,24,25가 포함됩니다.

OS의 게놈 복잡성을 설명하는 지식과 함께 인간과 개 모두에게 가장 유망한 치료법의 우선 순위를 지정하기 위한 적절한 전임상 모델을 식별하고 활용해야 하는 과제가 있습니다. 환자 유래 이종 이식과 쥐 아바타를 사용한 병행 임상 시험이 다양한 분자 치료 표적을 식별하고 기능적으로 검증하는 데 사용되었지만 손상되지 않은 면역 체계가 부족하여 이러한 전임상 모델을 활용하여 복합 면역 요법을 테스트하는 것이 부적절함을 보여줍니다. 개에서 자연적으로 발생하는 OS에 대한 연구는 인간과 개 모두의 OS 종양이 공동 진화하는 종양 미세 환경 및 환경과 함께 자발적으로 발생하고 진행된다는 점을 고려할 때 전임상 질병 모델링의 공백을 메우면서 일반적인 개 악성 종양의 생물학에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 온전하고 교육받은 면역체계27,28. 항체 기반 체크포인트 억제제, CAR-T 세포 및 면역자극제를 평가한 최근의 인간 임상 시험 결과가 실망스럽거나 해석하거나 일반화하기 어렵다는 점을 고려하면 이는 특히 관련이 있습니다29,30. 표적 분자 치료법 및/또는 화학요법을 관련 면역조절제와 결합하는 것은 현재 명확한 약물 사용 가능한 운전 사례가 부족한 질병 치료에 새로운 개척지를 제시합니다.